DNV3837

Un nouvel antibiotique 2 en 1 contre les superbactéries hautement prioritaires

DNV3837 est une nouvelle petite molécule 2-en-1 qui combine un groupe quinolonyle avec une fraction oxazolidinone et est convertie, in vivo, en DNV3681, un puissant antibiotique à gram positif à double action. Ayant démontré son innocuité chez l'homme, le DNV3837 est actuellement évalué pour le traitement des infections gastro-intestinales à Clostridioides difficile sévères, mettant en péril le pronostic vital des patients, dans un essai clinique de phase II. À ce jour, DEINOVE est la seule société française à disposer d'une petite molécule propriétaire en développement clinique dans le domaine des antibiotiques.

En parallèle, et sous la responsabilité de l'Institut de recherche médicale sur les maladies infectieuses de l'armée américaine (USAMRIID), le composé est en cours de développement préclinique contre deux des armes biologiques potentielles les plus dangereuses, Bacillus anthracis et Francisella tularensis, qui provoquent respectivement l'anthrax et la tularémie.

Lutter contre les agents pathogènes hautement prioritaires

Les infections à Clostridioides difficile (ICD) sont causées par des bactéries à Gram positif pathogènes qui affectent le tractus gastro-intestinal et provoquent des symptômes allant d'une diarrhée légère à une colite fulgurante, voire mortelle. Bien que ce ne soit pas systématique, les ICD sont souvent associées à l'utilisation antérieure d'antibiotiques à large spectre qui perturbent le microbiote intestinal, rendant les patients susceptibles d'être infectés par des agents pathogènes opportunistes.

Plus de 40% des patients hospitalisés contractant une Infection à Clostridioïdes difficile (ICD) sont atteints de formes classées comme sévères, associées à une morbidité et une mortalité plus élevées[1]. Le CDC (Centers for Disease Control and Prevention) identifie les ICD comme l’une des premières causes d’infections nosocomiales, devant même les infections à SARM[2]. Aux États-Unis, on estime que les ICD sont à l'origine de près d’un demi-million de cas pathologiques chaque année, et d’environ 29 300 décès[3]. Cette pathologie n’est pas limitée aux États-Unis et des études récentes[4] montrent que l’incidence de ce type d’infection est très sous-estimée dans d’autres parties du monde, comme l’Europe et l’Asie.

À ce jour, il n’existe pas de solution thérapeutique éprouvée pour les patients atteints d'ICD présentant des vomissements sévères, un iléus intestinal et un mégacôlon toxique. La voie orale étant compromise, les traitements disponibles, qui sont pour la plupart des traitements oraux, peinent à atteindre l’intestin à cause de l’état pathologique du patient (motilité gastro-intestinale réduite, intubation, perforation intestinale, etc.), et les quelques antibiotiques qui pourraient être administrés par voie intraveineuse, ne traversent pas la barrière gastro-intestinale et ne parviennent donc pas jusqu’au lieu de l’infection.

Anticiper les attaques bioterroristes

Bacillus anthracis et Francisella tularensis sont considérées comme deux des armes biologiques possibles les plus dangereuses, désignées par le gouvernement américain comme agents de niveau 1, qui comprennent les armes biologiques les plus dangereuses. Le Bacillus anthracis est une bactérie à Gram positif dont les spores très résistantes provoquent l'anthrax, une infection qui touche soit la peau, soit le tractus gastro-intestinal, soit le tractus respiratoire, ce dernier ayant une mortalité pouvant atteindre 80% [5]. Francisella tularensis, en revanche, est une bactérie à Gram négatif très virulente qui provoque la tularémie - ou fièvre du lapin -, une infection qui attaque la peau, les yeux, les ganglions lymphatiques et les poumons, et qui est souvent mortelle sans traitement.

Le standard de traitement contre ces bactéries est actuellement la Ciprofloxacine, un antibiotique de synthèse à spectre large de la famille des fluoroquinolones. Cependant, plusieurs espèces de bactéries pathogènes ont développé une résistance contre cette famille d'antibiotiques, ce qui renforce l'urgence de mettre au point des traitements alternatifs. L'USAMRIID a maintenant montré que le DNV3681 (le métabolite actif du DNV3837) est efficace contre ces deux pathogènes, et son activité est exceptionnellement élevée contre Bacillus anthracis (voir le poster ASM Microbe 2019 ci-dessous). Des études précliniques sur des modèles animaux de ces maladies suivront pour évaluer le DNV3837 comme traitement in vivo contre ces menaces bioterroristes majeures.

Un double mécanisme d'action contre les agents pathogènes

Le DNV3837 est une prodrogue hydrosoluble qui est rapidement déphosphorylé après administration intraveineuse chez l'homme pour produire le DNV3681, la forme active du médicament. Sa structure résulte de la combinaison de deux composés actifs : une fluoroquinolone, qui inhibe l'ADN gyrase bactérien pour interférer avec la réplication du génome bactérien, et une oxazolidinone qui inhibe l'initiation de la synthèse des protéines bactériennes.

 

Une sécurité confirmée et une efficacité prometteuse

Les études précliniques ont démontré que le DNV3837 est très efficace contre 114 isolats cliniques différents de Clostridioides difficiles, et son efficacité est en fait supérieure à celle de la plupart des antibiotiques de référence, notamment la Vancomycine, le Métronidazole et la Fidaxomicine. Cette efficacité était particulièrement remarquable contre la souche hyper virulente NAP1 de C. difficile, qui a provoqué un pic d'ICD nosocomiales en Europe et en Amérique du Nord au début des années 2000, ce qui a fourni des arguments solides pour soutenir le développement clinique du DNV3837.

Trois essais cliniques de phase I ont été réalisés sur un total de 90 volontaires sains afin d'évaluer la sécurité et la pharmacologie du DNV3837. Les résultats n'ont montré aucun problème de sécurité, et il a été constaté que la prodrogue était efficacement convertie en sa forme active, le DNV3681. L'antibiotique a ensuite traversé la barrière gastro-intestinale et s'est concentré dans la lumière intestinale, démontrant sa capacité à cibler précisément le site de l'infection. Fait notable, un essai réalisé sur 12 volontaires sains qui ont reçu du DNV3837 par voie intraveineuse pendant 5 jours consécutifs a montré une nette diminution globale des bactéries à Gram positif dans les échantillons de selles après la perfusion, ce qui suggère une efficacité in vivo contre Clostridioides difficile, sans affecter le microbiote intestinal, qui a été entièrement restauré entre 12 et 19 jours.  Suite à ces données précliniques et cliniques prometteuses, le DNV3837 a reçu la désignation de Qualified Infectious Disease Product (QIDP) et le statut de Fast Track par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour un développement accéléré du produit [6].

Le DNV3837 est actuellement testé dans un essai clinique multicentrique de phase II afin d'évaluer son efficacité, sa sécurité et sa pharmacocinétique chez 40 patients souffrant d'infections gastro-intestinales modérées à graves dues à Clostridioides difficile (NCT03988855).

Le comité indépendant de surveillance et de suivi (Data Safety Monitoring Board ou DSMB)[7] a réalisé sa revue des données de sécurité de la première partie de l’essai et jugé que la balance bénéfice/risque de l’antibiothérapie avec DNV3837 était en faveur de la poursuite de l'essai.

Il est à noter qu'en raison de la pandémie de Covid-19, la première partie de l'essai a été limitée à 9 patients au lieu de 10.

Le design de la 2ème partie de l’essai a été modifié pour améliorer son protocole grâce au retour des investigateurs, avec une réduction de la dose par 4 et une réduction de la durée d’administration par 2, ramenant de 12 à 6 heures par jour le traitement par voie intraveineuse.

Pour favoriser le recrutement des patients, il a été décidé d’ouvrir prochainement de nouveaux centres en plus de ceux actifs aux États-Unis.

 

 

[1] Zar FA et al. Clin Infect Dis. 2007 Aug 01; 45(3):302-7.

[2] SARM : staphylocoque doré résistant à la méticilline

[3]  Guh AY, Mu Y, Winston LG et al. N Engl J Med 2020;382:1320–30

[4] Balsells E, Shi T, Leese C, Lyell I, Burrows J, Wiuff C, Campbell H, Kyaw MH, and Nair H (2019) Global burden of Clostridium difficile infections: a systematic review and meta-analysis. J Glob Health 9:010407

[5] Hendricks, K. A., Wright, M. E., Shadomy, S. V., Bradley, J. S., Morrow, M. G., Pavia, A. T., Rubinstein, E., Holty, J.-E. C., Messonnier, N. E., Smith, T. L., Pesik, N., Treadwell, T. A., & Bower, W. A. (2014). Centers for Disease Control and Prevention Expert Panel Meetings on Prevention and Treatment of Anthrax in Adults. Emerging Infectious Diseases, 20(2).

[6]  ‘Fast Track’ status facilitates the development of the molecule through a faster and more flexible regulatory review of the application. The QIDP designation gives the drug exclusive access to the market for an additional five-year period. These designations are granted by the FDA to drugs under development that meet critical and unmet therapeutic needs.

[7]Le comité de surveillance des données et de la sécurité (Data and Safety Monitoring Board, « DSMB ») est un groupe indépendant d’experts chargé de surveiller les données de sécurité des patients d'un essai clinique, et quand cela est approprié, les contrebalancer aux données d’efficacité. Il peut faire des recommandations concernant la continuation, la modification ou l’arrêt de l’essai.

DNV3837 au 2021 National C. diff Advocacy Summit sous l'égide de the Peggy Lillis Foundation

L'essai clinique de phase 2 évaluant un nouvel antibiotique contre un CDI est présenté par Yannick Pletan, MD, MSc, HEC, Directeur Médical

Poster ASM Microbe 2019